Το 1921, ο Γερμανός γιατρός Otto Warburg παρατήρησε ότι τα καρκινικά κύτταρα συλλέγουν ενέργεια από γλυκόζη με έναν παράξενα αναποτελεσματικό τρόπο: αντί να την οξειδωνουν {με οξυγόνο} τα καρκινικά κύτταρα τη ζυμώνουν. Αυτή η ανεξάρτητη από οξυγόνο διαδικασία γρήγορη μεν  αλλά αφήνει ανεκμετάλλευτο μεγάλο μέρος της γλυκοζης.

Ελέχθηκε  ότι τα καρκινικά κύτταρα έχουν ελαττωματικά μιτοχόνδρια και ως εκ τούτου δεν μπορούν να πραγματοποιήσουν την ελεγχόμενη καύση γλυκόζης.  Τώρα μια ερευνητική ομάδα στο Ινστιτούτο Sloan Kettering καταλήγει σε έναν προηγουμένως μη εκτιμώμενο σύνδεσμο μεταξύ  μεταβολισμού του Warburg και  δραστηριότητας ενός ενζύμου  την PI3 κινάση.

Η κινάση PI3 είναι ένα βασικό μόριο σηματοδότησης που λειτουργεί σχεδόν σαν αρχηγός του μεταβολισμού των κυττάρων και τα περισσότερα ενεργειακά δαπανηρά κυτταρικά συμβάντα  {π.χ.διαίρεση} συμβαίνουν μόνο όταν η κινάση PI3 δωσει  το σύνθημα.

Καθώς τα κύτταρα μετατοπίζονται στον μεταβολισμό του Warburg, η δραστηριότητα της PI3 κινάσης αυξάνεται και με τη σειρά της ενισχύεται η δέσμευση των κυττάρων για διαίρεση.

Τα ευρήματα αναθεωρούν την κοινώς αποδεκτή άποψη  των  βιοχημικών που βλέπουν το μεταβολισμό ως δευτερεύον από την κυτταρική σηματοδότηση και  η στόχευση του μεταβολισμού είναι ένας αποτελεσματικός τρόπος για αποτροπή ανάπτυξης του καρκίνου.

Μελετήθηκε ο μεταβολισμός του Warburg σε κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, ο οποίος επίσης βασίζεται σε αυτήν την φαινομενικά αναποτελεσματική μορφή μεταβολισμού.

Όταν τα ανοσοκύτταρα ειδοποιούνται για την παρουσία μιας λοίμωξης,  τα Τ κύτταρα μετατοπίζονται από την τυπική μορφή του μεταβολισμού (καύση  οξυγόνου) στον μεταβολισμό του Warburg καθώς μεγαλώνουν σε αριθμό και αυξάνουν  την δραση τους  για καταπολέμηση  λοιμώξεων.

Ο διακόπτης κλειδιού που ελέγχει αυτή τη μετατόπιση είναι  το ένζυμο  Γαλακτική Α Αφυδρογονάση Α (LDHA) σε απόκριση της σηματοδότησης της κινάσης PI3. Ως αποτέλεσμα αυτού του διακόπτη, η γλυκόζη παραμένει μόνο μερικώς κατανεμημένη και το ATP παράγεται γρήγορα στο κυτοσόλιο του κυττάρου.

Αντίθετα, όταν τα κύτταρα χρησιμοποιούν οξυγόνο για την καύση της γλυκόζης, τα μερικώς αποσπασμένα μόρια ταξιδεύουν στα μιτοχόνδρια και διασπώνται περαιτέρω εκεί για να καθυστερήσουν το ATP.

Σε ποντίκια με  Τ κύτταρα χωρις  LDHA, δεν ηταν δυνατή  η διατηρηση  της δραστηριότητας  PI3 κινάσης  με αποτέλεσμα   αδυναμια αποτελεσματικης  καταπολεμησης  λοιμώξεων, επισημαινοντας  ότι αυτό το μεταβολικό ένζυμο ελέγχει τη δραστηριότητα κυτταρικης  σηματοδότησης.

Εν ολίγοις  η σηματοδότηση του αυξητικού παράγοντα οδηγεί στο μεταβολισμό  που  υποστηρίζει την ανάπτυξη και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων. Το  μεταβολικό ένζυμο LDHA  επηρεάζει τη σηματοδότηση του αυξητικού παράγοντα μέσω της κινάσης PI3.

Όπως και άλλες κινάσες, η  PI3 βασίζεται στο  ATP για να λειτουργήσει  και επειδή  ότι το ATP είναι το καθαρό προϊόν του μεταβολισμού  Warburg, δημιουργείται  μια ανατροφοδότηση μεταξύ του μεταβολισμού Warburg και  δραστηριότητας  PI3, διασφαλίζοντας μια  συνεχιζόμενη δραστηριότητα της και  κυτταρική διαίρεση.

Το γιατί τα ενεργοποιημένα ανοσοκύτταρα  καταφεύγουν σε αυτήν τη μορφή μεταβολισμού, πιστεύεται ότι έχει να κάνει με την ανάγκη των κυττάρων για  γρήγορη  παραγωγη ATP  ώστε να βελτιώσουν τον κυτταρικό διαχωρισμό τους στοχεύοντας στην καταπολέμηση  λοιμώξεων. .

Η κινάση PI3 {πολύ κρίσιμη κινάση στον  καρκίνο} στέλνει  το σήμα ανάπτυξης για να διαιρεθούν τα καρκινικά κύτταρα και αποτελει ένα από τα πιο ενεργά μονοπάτια σηματοδότησης στον καρκίνο.

Όπως στα  ανοσοκύτταρα, τα καρκινικά κύτταρα μπορούν να χρησιμοποιούν τον μεταβολισμό  Warburg ως τρόπο διατήρησης της δραστηριότητας αυτής της σηματοδοτικής οδού για  να διασφαλίζουν τη συνεχή ανάπτυξη και διαίρεσή τους.

Τα αποτελέσματα αυξάνουν θεραπευτικούς στόχους για  ανάπτυξη του καρκίνου, εμποδίζοντας τη δραστηριότητα του LDHA, τον  «διακόπτη» δηλαδή του μεταβολισμου  Warburg.

Ανεξάρτητα από τη διαθεσιμότητα οξυγόνου, τα καρκινικά κύτταρα χρησιμοποιούν συνήθως αερόβια γλυκόλυση για παραγωγή ATP{Warburg }, με το πυροσταφυλικό να εκτρέπεται από τα μιτοχόνδρια, στα οποία συνήθως  υπόκειται σε οξειδωτική φωσφορυλίωση (OXPHOS) για  δημιουργία ATP.

Αντ ‘αυτής όμως της οδού ,μετατρέπεται σε γαλακτικό με LDHA και το νικοτινοτίδιο νικοτιναμίδης αδενίνη (NAD +) αναγεννάται  για  διατήρηση της γλυκόλυσης και  παραγωγής ΑΤΡ. Η γαλακτική αφυδρογονάση Α (LDHA) είναι ένα βασικό ένζυμο στην οδό της αερόβιας γλυκόλυσης, μια ανώμαλη μεταβολική οδός που παρατηρείται συνήθως σε καρκίνους και σχετίζεται με  εξέλιξη και  μετάσταση.

Η LDHA εμπλέκεται στην έναρξη και την εξέλιξη των όγκων, είναι ένα κρίσιμο μεταβολικό ένζυμο που παίζει βασικό ρόλο στον αναερόβιο μεταβολισμό. Σε κατάσταση υποξίας, η υπερέκφραση της  μετατοπίζει τη μεταβολική οδό  σύνθεσης ΑΤΡ από οξειδωτική φωσφορυλίωση σε αερόβια γλυκόλυση.

Η  κατάσταση υποξίας είναι ένα κοινό φαινόμενο στο μικροπεριβάλλον των καρκινικών κυττάρων και  η αναστολή της LDHA θεωρείται μια εξαιρετική στρατηγική για τη θεραπεία του καρκίνου.

Η υπερέκφραση της LDHA σε μια κυτταρική σειρά προκάλεσε την πρόσληψη γλυκόζης μέσω της αύξησης του μεταφορέα Glut1, της έκκρισης γαλακτικού, (μεταλοπρωτεινάσης ΜΜΡ2), και προαγωγής  του κυτταρικού  πολλαπλασιασμού.

Σημείωση: Η ρεσβερατρόλη, κουρκουμίνη και επιγαλλοκατεχίνη (EGCG) καταστέλλουν την LDHA.

Reference:  Memorial Sloan Kettering(21 Ιανουαρίου 2021)

» Πηγή του άρθρου